桂正和的漫画生涯开始于获得手冢漫画奖。在学生时代，为了购买一台属于自己的音响，参加了漫画新人奖比赛，入选手冢奖。
1980年，作品《翼》获得第19届手冢漫画赏佳作奖。
1981年，发表在《少年JUMP》上的作品《转校生》入围第21届手冢漫画奖，并凭借本作品出道。之后，他开始发表一些短篇故事。
在1984年，他发表了首个长篇漫画作品《银翼超人》（Wingman）。随后，《银翼超人》被改编成动画版本，为他赢得了一些名气。
1985年和1986年他又发表了几部中短篇作品（《超机动员Vander》及《PresentfromLemon》等），但不大受欢迎，连载不久就结束了。
1989年，他发表了一系列短篇故事，其中包括了一篇名叫《VideoGirl》。接着，他对《VideoGirl》进行了一番修改，发表了《电影少女》。这部作品画工精湛，人物性格刻画鲜明，令人无数读者为之著迷，为之疯狂，使他成为了当时最受欢迎的漫画家之一，造就了创作生涯里的第一个高峰。
1993年，《D.N.A2》发表，这部5个单行本的作品，以其科幻气息和商业气味引起了不少的关注。通过这部作品，人们发现桂正和的漫画风格开始自成一格，偏向写实。
1995年，桂正和创作了Batman风格的《SHADOWLADY》，但是这部作品只有三本单行本。
1997年，讲述爱情故事的《I"s》开始在《周刊少年Jump》上连载。在这部作品里，桂正和摒弃了以往作品的科幻元素。因此，《I"s》没有奇幻的情节，而完全是对少男少女日常生活的白描作品。但是由于他对少男少女心理细腻准确的诠释和成熟老辣的画工，使《I"s》自连载开始之日起就引起广泛好评。《I"s》的成功是桂正和事业上的另一个巅峰。
桂正和的作品常常与另一位大师鸟山明并称，他的作品内容略带情色，因此在爱好者之间买漫画的时候被认为是“堂堂地买鸟山作品”“悄悄地买桂作品”。
一般认为桂正和作品中情色的场面是少年漫画的极限，不过，《电影少女》也被认为是青年漫画水平。
鸟山明担任原作、并由桂正和负责作画的短篇漫画作品《JIYA》，故事描述正在旅行中的男女，遇上了来自银河的外星人，而外星人便向男子借用了身体，共同合作打倒邪恶的科幻动作作品。
作为日本集英社漫画杂志“周刊YOUNGJUMP”创刊30周年纪念作，由知名漫画家鸟山明与桂正和联手的共同创作的《JIYA》。